In silico モデリングとシミュレーションの新潮流

2025年5月5日研究資料,資料：生体シミュレーションシミュレーション,ツール,モデリング,資料

このページは，日本生体医工学会 専門別研究会「in silico 医療機器開発・評価研究会」が企画したオーガナイズドセッションの中で紹介した内容を再構成したものです．

Take Home Message

• 生体医工学領域におけるコンピュータモデリング・シミュレーション (CM&S)は，生体現象の解明のみならず診断・治療を目指した様々な医療機器の開発や研究領域で用いられている．
• 心臓不整脈領域を中心にモデリング・ツール・データシェアリングの最新動向や， Digital Twin, Virtual Cohort, Good Simulation Practice (GSP) の動向について概観する．
• シミュレーションは意外と敷居が低く，楽しいです．
• 心臓シミュレーションに必要なツールは，オープンソースも含め少ないコーディングで実行できるものが揃ってきました．
• モデルは常に不完全なので．uncertainty と sensitivity の検証が重要
• 数値シミュレーションの医療機器開発応用に関するPMDAの報告書は，生体シミュレーション研究そのものにも有用
• 評価基準は自分で考える。

論文・資料

Lopez-Perez, A., Sebastian, R. & Ferrero, J.M. Three-dimensional cardiac computational modelling: methods, features and applications. BioMed Eng OnLine 14, 35 (2015). https://doi.org/10.1186/s12938-015-0033-5

形状モデリングだけではシミュレーションできない

• For electrophysiological simulation…
  • Electrophysiology
  • Geometry
  • Fiber orientation
  • Cardiac conduction system
  • Pathology (infarction, fibrosis…)
• For biomechanical simulation…
  • Material (passive)
  • Contraction (active)
  • Geometry
  • Fiber orientation
  • Hemodynamics Pathology (scar…)
• For bloodflow simulation…
  • Geometry
  • CFD mesh
  • Boundary conditions at inlet and outlet
  • Coupling mechanics, hemodynamics, etc.
  • Blood properties
  • Other parameters Heartbeat, pathology, etc.

G. Planka, et al. ”Creating Cardiac Digital Twins for Clinical Applications”, VPH2020 Conference

• https://www.calameo.com/books/0063173043dfe70ed4a9c

Corral-Acero J, et al. The 'Digital Twin’ to enable the vision of precision cardiology. Eur Heart J. 2020 Dec 21;41(48):4556-4564. doi: 10.1093/eurheartj/ehaa159. PMID: 32128588; PMCID: PMC7774470.

Varró A, et al. Cardiac transmembrane ion channels and action potentials: cellular physiology and arrhythmogenic behavior. Physiol Rev. 2021 Jul 1;101(3):1083-1176. doi: 10.1152/physrev.00024.2019. Epub 2020 Oct 29. PMID: 33118864.

実験もシミュレーションも含んだ巨大なレビュー記事．引用文献1135．

Marx L, et al. Robust and efficient fixed-point algorithm for the inverse elastostatic problem to identify myocardial passive material parameters and the unloaded reference configuration. J Comput Phys. 2022 Aug;463:111266. doi: 10.1016/j.jcp.2022.111266. PMID: 35662800; PMCID: PMC7612790.

拡張期の画像データと、拡張末期における内圧などいくつかのデータがあれば、心筋マテリアルに関するパラメータを推定できる枠組み。患者個別の心臓モデリングに有用。

Muszkiewicz A, et al. Variability in cardiac electrophysiology: Using experimentally-calibrated populations of models to move beyond the single virtual physiological human paradigm. Prog Biophys Mol Biol. 2016 Jan;120(1-3):115-27. doi: 10.1016/j.pbiomolbio.2015.12.002. Epub 2015 Dec 14. PMID: 26701222; PMCID: PMC4821179.

いわゆる Population Modelingについてのレビュー記事．

Morrison TM, et al. Advancing Regulatory Science With Computational Modeling for Medical Devices at the FDA’s Office of Science and Engineering Laboratories. Front Med (Lausanne). 2018 Sep 25;5:241. doi: 10.3389/fmed.2018.00241. PMID: 30356350; PMCID: PMC6167449.

M. Viceconti, et al. “Credibility of In Silico Trial Technologies—A Theoretical Framing," in IEEE Journal of Biomedical and Health Informatics, vol. 24, no. 1, pp. 4-13, Jan. 2020, doi: 10.1109/JBHI.2019.2949888.

Galappaththige S, et al. Credibility assessment of patient-specific computational modeling using patient-specific cardiac modeling as an exemplar. PLoS Comput Biol. 2022 Oct 10;18(10):e1010541. doi: 10.1371/journal.pcbi.1010541. PMID: 36215228; PMCID: PMC9550052.

This is the first paper on the topic of reliability of patient-specific models and will help pave the way to reliable and trusted patient-specific modeling across healthcare applications.

Patient-specific model (PSM) の構成要素の全てがPersonalize される訳ではない．
UQ (uncertainty quantification) には
UQ – personalized parameters と
UQ – non-personalized parameters
とがある．

While there are a wide range of possible contexts of uses for PSMs, most PSMs developed in the cardiac EP literature fall into one of the following two categories, which, as we shall see, it will be critical to distinguish between:

1.PSMs as a clinical tool (PSM-CT). Here, the goal is to develop a clinical tool involving a PSM workflow, that can be applied to any new patient in the patient population using their own clinical data. Examples include PSMs for guiding cardiac ablation [13,14], risk stratification [15,16], cardiac resynchronization therapy (CRT) lead placement [17] and non-invasive mapping [18].

2.A simulation study using a virtual cohort of PSMs (PSM-VC). Here, the goal is to investigate a question of interest about, for example, cardiac function or a drug/device, using a virtual cohort of PSMs that has been generated from data from several real patients. Examples include investigating ventricular fibrillation (VF) mechanisms [19], CRT efficacy [20], implantable cardioverter defibrillator efficacy [21], or to understand mechanisms related to CRT safety [22]

Corrado C, et al. Quantifying the impact of shape uncertainty on predicted arrhythmias. Comput Biol Med. 2023 Feb;153:106528. doi: 10.1016/j.compbiomed.2022.106528. Epub 2023 Jan 3. PMID: 36634600.

左房モデルでの心房細動シミュレーションにおける uncertaintyの検証。

形状モデルの uncertainty はマクロリエントリに、
線維化領域の uncertainty は機能的リエントリに影響を与える．

Karli Gillette, et al. MedalCare-XL: 16,900 healthy and pathological synthetic 12 lead ECGs obtained through electrophysiological simulations (v1.3) [Data set]. Zenodo. https://doi.org/10.5281/zenodo.8068944

人工合成したECGのデータベース
ECG のデータだけでなく，シミュレーションのパラメータセットも配られている．

PMDA : コンピューターシミュレーションを活用した医療機器ソフトウエアの審査の考え方に関する専門部会 報告書

• https://www.pmda.go.jp/rs-std-jp/subcommittees/0002.html
• Verification & Validation (V&V) の重要性，ASTM V&V 40 の導入
• 数値シミュレーション結果の「不確かさの定量化」
  • 医療機器におけるシミュレーションでは，それぞれの用途において，許容される計算誤差や不確かさが異なる．
  • 数値シミュレーションがその医療機器の主要な機能である場合の留意点
    • 簡易モデルを用いて様々な条件でのシミュレーションを実施し，リスクの可能性を検討する ex. 脈波の波形から血管や血流の状態を判断するようなシミュレーション
      • 個人ごと部位ごとに異なる血管の太さや硬さなどについて、詳細な情報は持たないため、シミュレーション結果の信憑性は必ずしも高くなく、深刻な状況になるリスクを判断する、あるいは術後の状況を推測するための情報を与えるために用いるのが適切な利用法と考えられる。
    • 医用画像データなどを基に大規模数値シミュレーションを実施し、治療法の検討等を行う場合
      • 信憑性の高い計算結果が強く求められるケースが多い。特に計算結果が治療と関わってくる場合には、患者の生死や深刻な後遺症に繋がる場合もあり、シミュレーション結果の誤りが許されない場合が多くなる。生体の場合には、タンパク質の機能をはじめ、詳細が未知な場合も多いため、このようなシミュレーションにおいては、シミュレーション結果の持つ不確かさの評価が極めて重要な意味を持つ．
      • ex. FFRCT
  • 数値シミュレーションの臨床応用を考える際には、与えられた解析形状と初期値・境界条件の下で代数方程式を数値計算して確定的（deterministic）に結果を評価するだけではなく、生理学的パラメーター、モデル、境界条件や計測データ等に含まれる不確かさも含めて確率論的（stochastic）に不確かさを定量的に評価することが重要な課題となる。
  • したがって．．．数値シミュレーションに用いる医用計測データあるいはモデル上の様々な生理学的パラメーターに含まれる不確かさを定量化し、数値計算内でどのように伝搬し、解析結果にどのような影響を及ぼすかを明らかにしていく必要がある。
• 計算モデルの性質，エビデンスの性質による数値シミュレーションの医療機器への応用との関係，実験結果の内挿・外挿の妥当性の議論
  • 曖昧さの定量化（Uncertainty Quantification、UQ）の目的は、数値シミュレーションにおいて生じ得るある種々の曖昧さを定量し、シミュレーション結果の有効変動幅（不確かさ）を示すことである。UQ を評価する万能の方法は存在しない。4.1 節ではUQ を評価して数値シミュレーションのバリデーションを行う一般的なプロセスを解説した。
    1. 構成要素の分類： シミュレーションの構成要素を、決定的入力値（確定的要素）、ランダム要素がある入力値（不確定要素）、モデル、予測値に分類する。
    2. 不確定要素の変動幅の検証： 変動幅、可能な場合は確率密度分布を設定する。
    3. UQ の評価： 変動幅等によって計算結果が受ける影響を評価する。
    4. 実験との比較による妥当性評価： 数値シミュレーションの用途によって妥当性検証を行う事項を設定する。
  • 生物学、医学では観察事実を重視する一方、医療機器の対象とする疾病、患者群で直接的に実験できないこともある。又は実験の正確さ、精密さ、実施回数の限界等のため間接的な実験の方が良い条件で実施可能な場合もある。4.1.3 節および4.1.4 節では数値シミュレーションによって実験を補完したケースを紹介した。
  • 医療機器バリデーションでは、意図する使用目的に対する有効性・安全性を
    1. エビデンス（実験や観察によって得られる計測結果、実験によらず得られる文献等）
    2. エビデンスとエビデンスをつなげるロジック
    3. エビデンスの持つ信憑性・信頼性（計測へのヒューマンファクターの介在の影響、計測記録の信用度等で決まるエビデンスの持つ確かさ）
  • の組み合わせに基づいて論考するのが一般的である。
  • …
  • 数値シミュレーションのロジックには数値シミュレーションで用いるモデルを含んでいる。
    • 演繹的モデル（例：拡散方程式は質量・エネルギーの保存則から導ける）
    • 実験式によるモデル（例：多項式を最小二乗法で当てはめて得られた式）
  • の違いによって、モデルを成り立たせているロジックの強度が異なる。さらにそのモデルがコンセンサスを得ているか、仮説であるかによってもロジックの強度が異なる。
• 支配方程式が明確となっているか
  • 確立した支配方程式が存在するもの
    • 電磁界シミュレーション（Maxwell）
    • 血流シミュレーション(Navier-Stokes)
    • 超音波音場シミュレーション（波動＋散乱）
    • 放射線吸収シミュレーション（散乱）
    • 光シミュレーション（拡散）
    • 熱シミュレーション（拡散）
  • 未確立の支配方程式，支配方程式と実験式の組み合わせ
    • 電気生理学シミュレーション
    • 関節置換術のための骨力学シミュレーション
  • 上記支配方程式が存在するものと実験式を組み合わせたもの
• まとめ
  • 数値シミュレーションを論じる場合、どこまで現象を再現できるかという視点に議論が陥りがちであるが、意図する評価をするために、あるいは意図する性能を実現するために十分で信じるに足る再現性能があるかどうかという観点での議論が重要となる。
  • シミュレーションモデルの課題
    • 数値計算のパラメーター・計算条件設定の問題
    • 実験結果の内挿・外挿の考え方
    • 実験結果の妥当性の考察に数値シミュレーションを用いる場合の考え方
    • デジタルエビデンス
    • デジタルエビデンスを教師データとして機械学習させることで代理モデルを構築し、数値シミュレーションと組み合わせることで、臨床的に実用的なシミュレーションを行うアプローチ

医療機器学 Vol.9, No.4 (2021) 特集 〈医療機器分野への数値シミュレーションの応用と関連するレギュラトリーサイエンス〉

• 特集 〈医療機器分野への数値シミュレーションの応用と関連するレギュラトリーサイエンス〉
• 佐久間 一郎：特集のねらい
• 鎮西 清行：数値シミュレーションの医療機器開発への応用に関するPMDA科学委員会報告書の概要と展望
• 山田 貴博：米国機械学会医療機器向けシミュレーション規格V&V 40の考え方
• 大島 まり：数値シミュレーションにおける不確かさの定量化の基本的な考え方
• 菅野 伸彦：数値計算の運動器医学への応用の現状と将来展望
• 庄島 正明：数値計算の医学への応用の現状と将来展望：脳血管疾患のCFD解析

ASME V&V40, ASTM

• ASME : 米国機械学会
• ASME V&V
  • 「数値シミュレーションは合理的意思決定ツールである」という認識のもとで，
  • Verification : 検証．数理モデルを正しく解いているか．数学的観点．“Are we building the product right?”
  • Validation : 妥当性．物理現象に対する適切な計算となっているのか．物理的観点 “Are we building the right product?”
  • Assessing Credibility of Computational Modeling and Simulation Results through Verification and Validation: Application to Medical Devices, was published in 2018 to support the credible use of modeling and simulation within the medical device industry.
  • ASTM :米国材料試験協会．国際標準規格の1つ．医療機器の数値シミュレーションが取り上げられている．

ITがもたらした新しい中世

• https://wired.jp/2017/04/01/turing-cathedral/

A. Dasi. et al. In-Silico Trials Guide Optimal Stratification of Atrial Fibrillation Patients to Catheter Ablation vs Pharmacological Medication: The i-STRATIFICATION Study, Computing in Cardiology 2023.

ツール・データシェアリング

CellML

The CellML Project
数理モデルを記述するためのXMLベースのマークアップ言語
例えば心筋細胞電気生理モデルについての
関連する論文・文書へのリンク
数式
自動生成された C / F77/ MATLAB/ Python コード
などが cellml.org で共有されている．
Modeling / Simulation / Visualization / Validation の各種ツールもそれぞれ用意されている．
基本的には single cell

統計形状モデル

DOI: 10.5281/zenodo.4309958 から心房形状モデル100個をダウンロードできます．

心室形状モデルもあります．

ライセンスは CC 4.0

NIH 3D Printing Exchange

先天性心疾患を中心にしたヒト心臓形状モデルのコレクション
ライセンスは Public Domain

openCARP

Release : 3^rd Mar 2020

• Electrophysiology in single cell
• APD restitution, Voltage clamp
• Electrophysiology tissue
• Extracelullar stimulation, Tuning conduction velocity, Adjust parameter, CV restitution, heterogeneity, ECGs, anisotropy effect, Parameter sweep, reentry induction,
• Visualization limpetGUI, Meshalyzer

SimVascular

https://simvascular.github.io

• The only fully opensource software package providing a complete pipeline from medical image data segmentation to patient specific blood flow simulation and analysis.
• Mardsden Lab (Stanford Univ.)
• Python API

Digital Twin, Virtual Cohort

Virtual Physiological Human

https://www.vph-institute.org

Good Simulation Practice (GSC)

Viceconti, M., & Emili, L. (Eds.). (2024). Toward good simulation practice: Best practices for the use of computational modelling and simulation in the regulatory process of biomedical products. Springer. https://doi.org/10.1007/978-3-031-48284-7

• Vicecontiら．138名の専門家による共著
• Published Feb 23, 2024
• Open Access
• This book is open access, which means that you have free and unlimited access.
• Offers readers a unique guide to In Silico Trials
• Documents consensus process run by the most authoritative organizations worldwide in the field
• Represents the first attempt to produce a consensus position on the best practice for In Silico Trials
• モデルの有用性は研究したい現実の関心部分の機能的側面を捉える能力で測られる．それが Degree of Analogy
• 実験モデルの Degree of Analogy は直接推論できるが，予測モデルの Degree of Analogy は対照実験による比較によって実証する必要がある．
• 機械論的モデルでは不確実性の定量化プロセスを通じて Degree of Analogy を確立できる
• データ駆動型モデルにおける Degree of Analogy は，ライフサイクル全体における規制アプローチを使用して帰納的に推定できるのみである．
• ※Data Altruism : データ利他主義．公益心に基づく自発的なデータ開示．DGA
• EHDS構想：EU域内のヘルスデータの悉皆的収集と利活用

History

• 2021年6月15日 日本生体医工学会 京都大会 シンポジウム「生体シミュレーション（in silico）を用いた医療機器開発・評価」
  • 荒船 龍彦 (東京電機大学)：in silicoを用いた医療機器開発・評価の動向
  • 富井 直輝（東京大学）：最適な細動焼灼戦略の獲得に向けた深層強化学習の試み
  • 原口 亮 (兵庫県立大学)：In silico モデリングとシミュレーションの新潮流
  • 芦原 貴司 (滋賀医科大学)：心臓電気生理in silicoの医療機器開発におけるニーズと課題
  • 大沼 健太郎（桐蔭横浜大学）：機械的補助循環装置開発における循環系シミュレーション技術の応用
• 2022年6月30日 日本生体医工学会 新潟大会 オーガナイズドセッション「生体シミュレーション（in silico）を用いた医療機器開発の新たな可能性」
  • 荒船 龍彦（東京電機大学）：粒子法シミュレーションを用いたバブル型レーザーパルスジェットメスによる脳腫瘍破砕メカニズムの解明
  • 原口 亮（兵庫県立大学）：In silico モデリングとシミュレーションの新潮流Ⅱ
  • 西村 隆宏（大阪大学）：光線力学治療における in silico 評価
  • 諸岡 健一（岡山大学）：コンピューターシミュレーションの医療への応用
• 2024年5月18日 日本生体医工学会 名古屋大会 オーガナイズドセッション「in silico 医療機器開発評価の国内外最新動向」
  • 荒船 龍彦（東京電機大学）：in silico 医療機器開発における VV-40-2018 の活用
  • 原口 亮（兵庫県立大学）：In silico モデリングとシミュレーションの新潮流 III
  • 鷲尾 利克（産業技術総合研究所）：医療機器開発評価に in silico を活用するための拠りどころ
  • 朔 啓太（国立循環器病研究センター）：Cardiovascular simulator for optimizing clinical practice and device development
• 2024年5月18日 日本生体医工学会 鹿児島大会 オーガナイズドセッション「医療機器開発者のためのin silico シミュレーションValidation & Verification」
  • 荒船 龍彦（東京電機大学）：経験者に聞け！「In silico医療機器の妥当性評価（Validation）はどう解決した？」
  • 原口 亮（兵庫県立大学）：In silico モデリングとシミュレーションの新潮流IV
  • ラシド イサム（University of Hyogo）：Electromagnetic brain stimulation: verification of deep learning technology
  • 瀬野 宏（東京大学）：心臓電気生理シミュレータを活用した心臓不整脈治療最適化の試み
  • 西川 拓也（国立循環器病研究センター ）：循環動態を紐解くマクロシミュレーションValidation & Application
• 2025年6月5日 日本生体医工学会 鹿児島大会 オーガナイズドセッション「in silico技術のリアルワールドへの展開」
  • 原口 亮（兵庫県立大学）：In silico モデリングとシミュレーションの新潮流 V
  • 荒船 龍彦（東京電機大学）：循環動態 in silico モデルへのリアルタイム生体情報入力システム
  • 白石 公（国立循環器病研究センター）：複雑先天性心疾患の外科手術シミュレーションを可能とする切開・縫合が可能な精密軟質 3D 心臓モデルの開発
  • 鎮西 清行（産業技術総合研究所）：Additive Manufacturing と医療シミュレーション